Um resumo rápido da literatura COVID-19 até agora

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O que seu médico está lendo no Medscape.com:

18 DE MAIO DE 2020 – Desde 25 de março, dois pesquisadores clínicos de HIV, Eric Meyerowitz, MD, e Aaron Richterman, MD, MPH, registraram um mergulho profundo quinzenal nos dados mais convincentes do COVID-19. Suas apresentações se tornaram “imperdíveis” na TV (ou melhor, no YouTube) para aqueles que tentam entender toda a literatura relacionada à pandemia.

O Medscape pediu que resumissem o que aprenderam até agora, antes da próxima atualização, programada para 19 de maio.

Abaixo estão as principais conclusões de nossa quarta atualização, cobrindo 23 de abril a 5 de maio, durante a qual mais de 3000 artigos relacionados ao COVID foram publicados no PubMed e outros 766 foram lançados na forma de pré-impressão:

  • Remdesivir: Um estudo pequeno e pouco potente na China não encontrou diferença na melhora clínica ou na mortalidade em 28 dias, em contraste com os dados ainda não publicados de um estudo maior do NIAID.

  • O benefício da terapia com inibidores da IL-6 é desconhecido; vários ensaios clínicos randomizados (ECR) estão em andamento.

  • Estudos iniciais sugeriram que o RNA viral raramente era encontrado no sangue. Agora a viremia / RNAemia com infecção extrapulmonar está se tornando mais caracterizada, mas ainda não está claro se representa infecção sistêmica por vírus infeccioso.

  • Atualmente, não se sabe qual a proporção de pacientes com uma fase virêmica da doença.

  • A associação entre trombose e COVID-19 está se tornando mais clara, mas o benefício da mudança de estratégias de anticoagulação com base em evidências é desconhecido.

  • As desigualdades estruturais em torno do racismo e do empobrecimento estão associadas a resultados diferenciais, e mais dados são urgentemente necessários.

  • Intervenções não farmacêuticas são importantes para o controle de epidemias e recuperação econômica.

Estudos clínicos randomizados de terapia com COVID-19

Resumimos os principais ensaios clínicos randomizados sobre terapêutica com COVID-19 para os quais temos artigos completos (alguns em forma de pré-impressão) (Tabela 1).

Tabela 1. Principais ensaios clínicos randomizados de tratamento com COVID-19 até o momento

Ref.

Medicado testado

Total N

Resultado

Notas / Limitações

(1)

Lopinavir / ritonavir

199

Sem diferença

Melhoria clínica, mortalidade e porcentagem de pacientes com RNA viral detectável semelhante; mediana de 13 dias desde o início da doença até a randomização

2)

Favipiravir versus umifenovir

240

Para pacientes com COVID moderado, o favipravir levou a uma recuperação clínica mais rápida no dia 7 e à resolução das febres, mas não houve diferença na necessidade de ventilação mecânica

Relatório de pré-impressão

(3)

Hidroxicloroquina

150

Sem diferença

O desfecho primário da depuração viral aos 28 dias pode não ser um bom desfecho; randomizado tardiamente no curso da doença

4)

Lopinavir / ritonavir versus umifenovir versus controle

86

Nenhuma diferença para resultados primários ou secundários

Randomizado 2: 2: 1; ensaio aberto com N relativamente pequeno; endpoint primário foi tempo para RT-PCR negativo, o que pode não ser significativo

(5)

Remdesivir

237

Não há diferença no resultado primário; tendência à melhoria da mortalidade para aqueles iniciados dentro de 10 dias após o início dos sintomas

O surto controlado em Wuhan antes que a meta de inscrição pré-especificada pudesse ser alcançada: falta de força; A maioria dos pacientes recebeu esteróides nesta coorte.

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Contínuo

Também discutimos dados terapêuticos adicionais de press releases (Tabela 2).

Tabela 2. Dados preliminares dos ensaios clínicos randomizados para tratamento COVID-19

Ref.

Medicado testado

Total N

Resultado

Notas / Limitações

(1)

Remdesivir

1063

Grupo Remdesivir: recuperação 31% mais rápida em comparação com placebo; tendência à melhoria da mortalidade

Relatório preliminar de descobertas baseadas em press release; relatório formal pendente de revisão por pares

2)

Remdesivir

397

Melhora semelhante em pacientes com doença grave que receberam 5 ou 10 dias de remdesivir

Estudo patrocinado pela indústria (Gilead); sem braço placebo

(3)

Tocilizumab

129

O desfecho primário foi a necessidade de ventilação mecânica ou morte; “Uma proporção significativamente menor de pacientes atingiu o resultado primário no braço do tocilizumabe.

Estudo aberto (sem placebo); relatório preliminar de descobertas com base em press release; relatório formal pendente de revisão por pares

4)

Sarilumab

457

“Tendências negativas” no grupo de doenças graves na fase 2, com “tendências positivas” no grupo crítico

Estudo patrocinado pela indústria (Regeneron / Sanofi); estudo de fase 3 continuando com sarilumabe 400 mg versus placebo apenas no grupo crítico

Transmissão SARS-CoV-2

A tabela abaixo resume as principais conclusões da transmissão.

Tabela 3. Principais descobertas no modo de transmissão

Fonte

RNA detectado?

Vírus ao vivo?

Modo de transmissão e evidência

Nasofaringe (1)

sim

sim

Gota confirmada

Suspeita de contato direto

Escarro (1) (2)

sim

sim

Provavelmente transportada pelo ar em algumas circunstâncias

Saliva (3)

sim

sim

Contato direto suspeito como acima

Tamborete (4) (5)

sim

sim

Nenhuma evidência fecal-oral até o momento: os macacos desafiados com SARS-CoV-2 intragástrico não estavam infectados (no entanto, suspeita-se de inoculação direta na mucosa oral)

Sangue (6) (7)

sim

Não

Nenhuma transmissão transmitida pelo sangue confirmada até o momento

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Conjuntiva (8) (9)

sim

sim

Macacos com inoculação da córnea desenvolvem infecção

Vertical

sim

N / D

Vários casos de IgM fetal, 1 caso de neonato com RNA às 16 horas (10) (11); além disso, vários relatos de infecção placentária (12)

Sêmen / fluidos vaginais

sim

O RNA da SARS-CoV-2 foi detectado no sêmen, inclusive após a recuperação (13); a maioria dos relatos não encontrou vírus em fluidos vaginais, mas há um relato de sinal com swabs vaginais positivos (14)

Urina (15)

sim

sim

Gatos (16)

sim

sim

Gatos podem transmitir SARS-CoV-2 entre si

A figura abaixo ilustra o que sabemos sobre o curso clínico da doença

Contínuo

930588-figure-1

Aqui estão alguns pontos-chave de nossas três primeiras apresentações que ainda são válidos.

Derramamento Viral: Pontos Principais

  • A carga viral nasofaríngea atinge o pico cerca de 1 dia antes do início dos sintomas, correlacionando-se com o horário de pico da infecciosidade.

  • A saliva pode se tornar um importante local de amostragem para o diagnóstico.

  • SARS-CoV-2 é uma infecção descendente; em doenças posteriores, as cargas virais são mais altas no trato respiratório inferior (especialmente em doenças graves / críticas).

  • Em casos leves, o vírus vivo é isolado até o dia 8 após o início dos sintomas.

  • Pode haver derramamento prolongado de RNA viral com duração de muitas semanas, principalmente após doenças críticas. A correlação com infecciosidade é desconhecida.

  • Os estudos diferem sobre se a gravidade da doença se correlaciona com a carga viral.

  • Em alguns casos, o RNA viral também foi identificado nas fezes, sangue, conjuntiva, urina, líquido cefalorraquidiano e líquido pleural.

Soroprevalência de SARS-CoV-2

  • Estudos com triagem (quase) universal de várias populações estão cada vez mais disponíveis, encontrando uma ampla gama de pessoas assintomáticas com testes positivos de RT-PCR.

  • As taxas variáveis ​​estão relacionadas ao estágio local da epidemia, população e amostragem e estratégias de mitigação em vigor.

  • É provável que algumas pessoas assintomáticas sejam pré-sintomáticas, dado o período de incubação variável e às vezes longo.

Entrada Viral: Pontos Principais

  • O ACE2 é um receptor importante para a entrada celular viral.

  • O TMPRSS2 inicia a proteína S e permite entrada celular eficiente.

  • Uma interação entre SARS-CoV-2 e CD147 pode facilitar a invasão.

  • Muitas questões não resolvidas permanecem em relação ao papel exato do CD147 na entrada viral. Interage diretamente com a proteína S ou a interação é mediada pela proteína CypA e N, como foi encontrado para SARS-CoV?

Que Mais Aprendemos?

Observações importantes das nossas três primeiras atualizações que ainda são relevantes:

  • O pico de infecciosidade é provavelmente 1 dia antes do início dos sintomas.

  • Na ausência de terapia / vacina, é provável que seja necessário distanciamento social intermitente por anos para evitar uma capacidade esmagadora de cuidados críticos.

  • Correlatos patológicos emergentes de apresentações clínicas:

    • Múltiplos mecanismos de lesão cardíaca

    • Vírus pode causar infecção sistêmica

    • Endotelite viral e possível ativação do complemento como causa de micro / macro tromboses

  • A obesidade é um fator de risco para a gravidade da doença.

  • A hipercoagulabilidade é uma característica essencial da doença.

  • É improvável que o abrigo baseado na idade seja eficaz sem distanciamento social.

  • O controle epidêmico é possível com o rastreamento de contato, se o atraso mínimo for alcançado.

  • A transmissão assintomática / pré-sintomática é substancial.

  • O período de incubação é altamente variável (mediana, 5 dias).

Contínuo

Para obter detalhes completos, consulte nossas apresentações originais – parte 1, parte 2 e parte 3 – e certifique-se de acompanhar a parte 5 em 19 de maio.

Siga os Drs Meyerowitz e Richterman no Twitter: @EricMeyerowitz e @AaronRichterman

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